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Il primo analogo dell'Insulina ad essere stato valutato è stata l'Insulina Lispro ( Humalog ), nel 1997, la quale si differenzia molto poco dall'insulina prodotta dall'organismo umano. Dal punto di vista strutturale, nell'Insulina Lispro la sequenza dei due aminoacidi, prolina e lisina, in posizione 28 e 29 della catena B, è stata scambiata in lisina-prolina. Questa modifica alla molecola, conferisce un buon grado di assorbimento e dissolvenza, determinando così un’azione più rapida, rispetto all'insulina naturale prodotta dall'organismo.
Infatti, Lispro, dopo l'assunzione di un pasto, ha un comportamento, in termini di tempi di reazione, che si avvicina molto all'azione che ha l'insulina di un soggetto non-diabetico. Tuttavia con Humalog i livelli di emoglobina glicosilata ( HbA1c ) non sembrano essere modificati in modo statisticamente significativo rispetto ai valori che si ottengono con Humulin R ( Insulina umana in forma solubile da DNA ricombinante ). Inoltre non è chiaro se Lispro sia in grado o meno di ridurre la numerosità degli episodi ipoglicemici rispetto al trattamento con l'Insulina umana solubile.

Gli analoghi ricombinanti commercializzati successivamente comprendono: l'Insulina Aspart ( Novorapid ), caratterizzata da una breve durata d'azione; e due composti: l'Insulina Glargine ( Lantus ), e l'Insulina Detemir, caratterizzata invece da una durata d'azione prolungata.

Sono inoltre disponibili due preparazioni bifasiche in cui si trovano combinati un analogo a breve durata d'azione e una sospensione di Protamina, che rallentando la dissociazione degli esameri dell'Insulina iniettata prolunga la durata d'azione della preparazione.
Tra le preparazioni bifasiche: Insulina Lispro bifasica ( Humalog Mix25 ) e l'Insulina Aspart bifasica ( NovoMix30 ).

Quando l’Insulina viene iniettata per via sottocutanea gli esameri vengono assorbiti lentamente attraverso le barriere endoteliali. La velocità di assorbimento dipende soprattutto dalla velocità con cui gli esameri si dissociano in monomeri, i quali vengono invece assorbiti più rapidamente nella sede di iniezione.

Il trattamento con Insulina è volto non soltanto a diminuire la glicemia plasmatica, ma anche ad evitare le gravi crisi ipoglicemiche, che rappresentano una causa importante di morbilità nei pazienti diabetici, limitando l'uso stesso di Insulina. Soprattutto gli episodi ipoglicemici che si verificano nelle ore notturne, possono non essere avvertiti dal paziente. Inoltre all'iperglicemia cronica è spesso associato anche un aumento delle complicanze microvascolari, quindi la terapia insulinica intensiva riporta i valori di glicemia molto vicini ai valori normali e di conseguenza riduce il rischio di complicanze a livello vascolare.

Analoghi dell'insulina a breve durata d'azione

Insulina Aspart

L'Insulina Aspart differisce dall'Insulina umana per la sostituzione della prolina con l'acido aspartico in posizione 28 nella porzione C-terminale della catena B. Questa modificazione rende l'Insulina Aspart rapidamente dissociabile in monomeri, permettendo dopo l'iniezione un rapido assorbimento.
L'Insulina Aspart trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni, diabetici.
L'Insulina Aspart viene somministrata per via sottocutanea, mediante iniezione che può essere praticata nella coscia, nel braccio ( parte superiore ), nella spalla, nella natica, oppure nel ventre.
Essendo un'Insulina ad azione rapida può essere somministrata immediatamente prima del pasto, ma quando necessario, anche subito dopo il pasto.
Di norma l'Insulina Aspart viene usata in combinazione con un'Insulina ad azione intermedia o prolungata che viene somministrata almeno una volta al giorno.
Rispetto all'Insulina umana, l'Insulina Aspart agisce entro 10-20 minuti dall'iniezione, per un periodo di tempo più breve, 3-5 ore, con un picco massimo d'azione che si riscontra dopo 1-3 ore dall'iniezione. Questi paramentri fermacocinetici sono equiparabili a quelli ottenuti con l'Insulina Lispro.

L'efficacia clinica dell'Insulina Aspart è stata esaminata in diversi studi su pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, da diabete mellito di tipo 2 e da diabete gestazionale, confrontandola con l'Insulina Lispro, ed entrambi questi analoghi a breve durata d'azione confrontati con l'Insulina umana convenzionale.
I parametri presi in considerazione, nei diversi studi, sono stati: i livelli di HbA1c e il numero di episodi glicemici gravi e non gravi.
Nonostante questi studi fossero per la maggior parte carenti sotto il profilo metodologico, sia per i limiti della randomizzazione sia per i metodi di assegnazione dei pazienti, si è potuto osservare che: nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, l'uso di Insulina Aspart e Lispro ha determinato una riduzione seppur modesta dei livelli di HbA1c, rispetto all'Insulina umana convenzionale, riduzione che invece non si è riscontrata nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Nei diversi studi non sono stati confrontati direttamente l'Insulina Lispro con l'Insulina Aspart, ma i risultati dei loro effetti sui livelli di HbA1c sono risultati quasi identici. L'Insulina Aspart, rispetto all'Insulina umana, non ha ridotto la frequenza degli episodi ipoglicemici, né nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né di tipo 2, anche se le crisi ipoglicemiche più gravi si sono verificate con minor frequenza con l'uso degli analoghi dell'insulina.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, cross-over, della durata di 16 settimane, condotto su 155 pazienti con diabete mellito di tipo 1, ha messo a confronto l'Insulina Aspart e l'Insulina umana solubile, somministrate prima del pasto. I pazienti trattati con Insulina Aspart hanno manifestato meno episodi ipoglicemici non-gravi ( 1.590 episodi con Insulina Aspart versus 1.752 episodi verificati con l'Insulina umana ) e meno episodi ipoglicemici notturni gravi ( 9 episodi con Insulina Aspart vs 31 con Insulina umana ).

Per quanto riguarda l'uso di Insulina Aspart in gravidanza, un piccolo studio controllato, randomizzato con 15 donne con diabete gestazionale, ha evidenziato che il grado di efficacia dell'Insulina Aspart è equiparabile a quello dell'Insulina umana convenzionale.

Insuline bifasiche

Esistono diverse formulazioni di insuline bifasiche: Insulina Aspart 30% e Insulina Aspart Protamina cristalizzata 70% ( NovoMix30 ); Insulina Lispro 75% e Insulina Lispro Protamina, ( Humalog Mix25 ), Insulina Lispro 50% e Insulina Lispro Protamina 50% ( Humalog Mix50 ); queste vengono somministrate prima e dopo i pasti per il trattamento dei pazienti con diabete mellito.
L'assorbimento dell'Insulina Aspart e Lispro cristallizate con Protamina avviene più lentamente nel corso della giornata, quanto quella dell'Insulina convenzionale con azione intermedia; in questo caso l'azione di queste formulazioni è più prolungata.

Studi controllati, randomizzati realizzati su 1.347 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o 2 hanno evidenziato che l'Insulina Aspart bifasica e l'Insulina Lispro bifasica producono effetti simili a quelli ottenuti con l’Insulina umana bifasica convenzionale, sia sui livelli plasmatici di HbA1c che sull'incidenza degli episodi ipoglicemici, riducendo, però, in misura maggiore la glicemia postprandiale.

Insulina Detemir

L'Insulina Detemir differisce dall'Insulina umana per l'eliminazione del residuo terminale aminoacidico treonina in posizione B30 e l'aggiunta di una catena di acido miristico ( acido grasso a 14 atomi di carbonio ) in posizione B29 nella catena B. Questa struttura permette una maggiore durata d'azione, fino a 24 ore, garantita attraverso due meccanismi: uno più importante, che lega la catena laterale dell'acido grasso all'albumina nel sottocute in modo che l'insulina venga trattenuta nel deposito sottocutaneo assicurando un'azione insulinica costante e prolungata, senza avere un picco di concentrazione. In caso di ipoalbuminemia o in caso di trattamento contemporaneo con farmaci che si legano all'albumina l'azione dell'Insulina Determir non viene modificata. L'altro meccanismo, seppur in misura minore, si basa sull'unione degli esameri dell'Insulina Detemir a livello della sede di iniezione.
L'Insulina Determir viene prescritta per il trattamento del diabete in pazienti adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 6 anni. Viene somministrata per via sottocutanea, mediante iniezione sotto pelle nel ventre, nelle cosce, nella parte superiore delle braccia, nella spalla, oppure nella natica. Essendo un'insulina ad azione prolungata può essere somministrata 1 o 2 volte al giorno a seconda delle necessità del paziente, in associazione con farmaci antidiabetici orali oppure in combinazione con Insulina a breve e rapida azione prima dei pasti.

L'efficacia clinica dell’Insulina Detemir, somministrata prima di colazione e la sera prima di coricarsi, oppure ogni 12 ore, è stata confrontata in uno studio clinico controllato, randomizzato, in aperto, condotto per 16 settimane su 408 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, con l'Insulina Isofano somministrata prima della colazione e la sera prima di coricarsi.
Sia nei pazienti trattati con l'insulina Detemir che nel gruppo trattato con Insulina Isofano con le modalità sopra descritte, il rischio della comparsa di episodi ipoglicemici non-gravi è basso. Per quanto riguarda l'aumento del peso corporeo, risulta più contenuto con l’Insulina Detemir, 0.24 kg in più del peso corporeo rispetto a 0.86 kg in più che si registrano con Insulina Isofano. Inoltre, nei pazienti trattati con Insulina Determir, la variabilità giornaliera della glicemia misurata prima di colazione è risultata inferiore ai pazienti trattati con Insulina Isofano.

Uno studio controllato, randomizzato, in aperto, della durata di 6 mesi, realizzato su 747 pazienti con diabete mellito di tipo 1 in trattamento con uno schema insulinico bolo-basale, schema che si basa sulla somministrazione di Insulina ad azione rapida o ultrarapida prima di ogni pasto ( colazione, pranzo e cena ), e di Insulina ad azione media o lenta da somministrare prima di coricarsi, porta il confronto tra l'Insulina Detemir e l'Insulina Isofano, entrambe somministrate, appunto, la sera prima di coricarsi.
Lo studio ha evidenziato risultati simili, in entrambi i trattamenti, per quanto riguarda i livelli di HbA1c; gli episodi di ipoglicemia notturna si sono verificati meno frequentemente con l'Insulina Detemir rispetto al trattamento con Insulina Isofano. Il trattamento con Insulina Isofano determina un aumento del peso corporeo nei pazienti di 0.54 Kg in più sul peso corporeo rispetto al trattamento con Insulina Detemir. Più bassa è invece la variabilità giornaliera della glicemia a digiuno misurata nei pazienti trattati con Insulina Detemir.

Insulina Detemir più insulina Aspart

L'efficacia clinica di questo trattamento combinato è stata evidenziata in uno studio controllato, randomizzato, della durata di 18 settimane, condotto su 595 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 trattati con Insulina Detemir associata ad Insulina Aspart.
I pazienti hanno presentato livelli di emoglobina glicata più bassi rispetto ai pazienti in cui è stata somministrata Insulina umana solubile associata ad Insulina Isofano; con Insulina Detemir associata ad Insulina Aspart si sono osservati con minor frequenza sia gli episodi ipoglicemici in assoluto che gli episodi notturni. Inoltre si è evidenziata un riduzione di 1 kg nel peso finale rispetto ai pazienti trattati con Insulina umana.

Uno studio controllato, randomizzato, della durata di 22 settimane, effettuato su 395 pazienti con diabete mellito di tipo 2, trattati con Insulina Detemir associata ad Insulina Aspart, ha evidenziato, invece, sia per i livelli di HbA1c sia per gli episodi di ipoglicemia notturna risultati simili ottenuti nei pazienti trattati con Insulina umana convenzionale associata ad Insulina Isofano; inoltre l’Insulina Detemir più Insulina Aspart provocano un minor incremento del peso corporeo, 0.51 kg in più sul peso finale versus 1.13 kg in più osservati con Insulina umana convenzionale associata ad Insulina Isofano.

Insulina Glargine

L'Insulina Glargine si differenzia dall'Insulina umana per la sostituzione, in posizione 21 della catena A, dell'asparagina con la glicina, e per l'aggiunta all'estremità terminale della catena B ( in posizione 31 e 32 ) di due arginine. Questa struttura è completamente solubile a pH acido, ma a pH neutro del sottocute è poco solubile, e si aggrega in esameri, formando microprecipitati anch'essi scarsamente solubili, che gradualmente liberano piccole quantità di insulina nel sangue. Questa caratteristica permette all'Insulina Glargine di avere una durata d'azione prolungata di circa 24 ore.
L'Insulina Glargine è impiegata per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini a partire dai 6 anni di età affetti da diabete mellito; nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 l'Insulina Glargine può essere utilizzata in associazione agli ipoglicemizzanti orali.
L'Insulina Glargine viene somministrata per iniezione sottocutanea, che può essere praticata nel ventre, nella coscia o nella spalla, variando ad ogni somministrazione la sede di iniezione per evitare l'inspessimento della pelle che può provocare una minore attività dell'insulina. L'insulina Glargine viene somministrata di norma una volta al giorno, in qualsiasi momento, ma sempre alla stessa ora. Nei bambini di 6 anni o più è raccomandabile somministrare l'Insulina Glargine di sera.

L'efficacia clinica di Insulina Glargine somministrata 1 volta al giorno è stata valutata in numerosi studi controllati, randomizzati, in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, e confrontata con Insulina Isofano somministrata 1, 2 o 4 volte al giorno, associate o all'Insulina convenzionale, o all'Insulina Lispro, che invece vengono somministrate ai pasti. In tutti gli studi l'uso di Insulina Glargine determina una riduzione della glicemia a digiuno e induce una diminuzione dei livelli plasmatici di HbA1c.

Per quanto riguarda l'insorgenza degli episodi di ipoglicemia durante il trattamento con Insulina Glargine nei diversi studi presi in considerazione ci sono dati contrastanti: alcuni riportano una riduzione significativa degli episodi di ipoglicemia, altri studi non hanno evidenziato alcuna differenza rispetto agli altri trattamenti, mentre solo uno studio ha rilevato una maggiore frequenza di insorgenza di episodi ipoglicemici con Insulina Glargine.

L'insulina Glargine è risultata efficace anche per i pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 . Uno studio controllato, randomizzato, della durata di 52 settimane realizzato su pazienti affetti da diabete di tipo 2 che non avevano mai assunto Insulina, ha mostrato variazioni simili per quanto riguarda i livelli plasmatici di emoglobina glicosilata con l'Insulina convenzionale e aumento di peso corporeo per i pazienti in entrambi i gruppi di trattamento, mentre gli episodi di ipoglicemia notturna nei pazienti trattati con Insulina Glargine sono diminuiti.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'aggiunta alla terapia con Insulina Glargine di ipoglicemizzanti orali non ha determinato una riduzione degli episodi di ipoglicemia notturna più di quanto non li riduca il trattamento con Insulina Isofano in aggiunta agli ipoglicemizzanti orali.

Conclusioni

I dati degli studi hanno indicato che gli analoghi con durata d'azione breve, come l'Insulina Lispro e l'Insulina Detemir, determinano, rispetto all’Insulina umana convenzionale, una modesta riduzione dei livelli plasmatici di HbA1c nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, ma non nei pazienti con diabete mellito di tipo2.
Per quanto riguarda l'insorgenza degli episodi di ipoglicemia, sembra che gli analoghi riducano gli episodi gravi, ma non l'incidenza complessiva della loro comparsa. L'Insulina Determir e l’Insulina Glargine, analoghi ad azione prolungata, sembrano determinare un controllo glicemico analogo a quello svolto dall'Insulina Isofano. In particolare l'Insulina Determir, rispetto all'Insulina Isofano, sembra ridurre, nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, sia gli eventi di ipoglicemia notturna sia l'incremento di peso corporeo. L'Insulina Glargine, invece, sembra ridurre gli episodi di ipoglicemia notturna sia nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 che nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Gli analoghi dell'insulina possono, pertanto, essere somministrati nei pazienti diabetici prevalentemente affetti da diabete mellito di tipo 1 che soffrono frequentemente di gravi episodi di ipoglicemia, anche notturna.
Sebbene resti ancora da stabilire l'efficacia e la sicurezza dell'utilizzo degli analoghi dell'insulina a lungo termine, non è quindi giustificabile il fatto che non solo questi farmaci vengano sempre più utilizzati come farmaci di prima scelta nei pazienti insulino-dipendenti, ma si abbandoni anche la terapia convenzionale per passare agli analoghi anche in quei pazienti con un appropriato controllo glicemico e che non manifestano episodi ipoglicemici sintomatici. ( Xagena2007 )

Fonte: Internet Journal of Endocrinology, 2007

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